Иммуностимулирующий гликолипид, блокирующий ОРВИ.

Nature Communications, том 14, номер статьи: 3959 (2023) Цитировать эту статью

2902 Доступа

1 Цитаты

28 Альтметрика

Подробности о метриках

Профилактические вакцины против SARS-CoV-2 снизили заболеваемость тяжелым течением COVID-19, но появление вариантов вируса, которые антигенно отличаются от вакцинных штаммов, вызывает обеспокоенность, и желательны дополнительные профилактические подходы широкого действия. Здесь мы сообщаем о гликолипиде под названием 7DW8-5, который использует врожденную иммунную систему хозяина для обеспечения быстрого контроля вирусных инфекций in vivo. Этот гликолипид связывается с CD1d на антигенпрезентирующих клетках и тем самым стимулирует NKT-клетки высвобождать каскад цитокинов и хемокинов. Интраназальное введение 7DW8-5 до воздействия вируса значительно блокировало заражение мышей и хомяков тремя различными аутентичными вариантами SARS-CoV-2, а также респираторно-синцитиальным вирусом и вирусом гриппа. Мы также обнаружили, что этот защитный противовирусный эффект одновременно направлен на хозяина и зависит от механизма, требуя как молекулы CD1d, так и интерферона-\(\gamma\). Химическое соединение, такое как 7DW8-5, которое легко применять и дешево в производстве, может быть полезно не только для замедления распространения COVID-19, но и для реагирования на будущие пандемии задолго до того, как будут разработаны вакцины или лекарства.

Хотя пандемия COVID-19 опустошила человечество за последние три года, научная реакция на разработку и внедрение контрмер против возбудителя SARS-CoV-2 была поистине беспрецедентной. В рекордно короткие сроки к терапевтическому арсеналу добавились противовирусные препараты1,2 и моноклональные антитела3,4. Аналогичным образом, многие профилактические вакцины были разработаны для использования силы адаптивного иммунного ответа, причем некоторые из них показали высокую защиту от симптоматической инфекции5,6. Однако по мере того, как SARS-CoV-2 продолжал распространяться, а варианты вируса продолжали развиваться, революционные вакцинальные инфекции стали обычным явлением, особенно после появления субвариантов Omicron, которые по антигенности наиболее отличаются от предковых штаммов7,8. Новые стратегии профилактики могут помочь замедлить передачу этого вирусного патогена во всем мире, включая подходы, которые используют врожденную иммунную систему хозяина и позволяют быстро контролировать инфекцию. Например, было показано, что мыши, получавшие до или вскоре после заражения комбинацию ингаляционных агонистов Toll-подобного рецептора (TLR) 2/6 и 9 (Pam2-ODN), обладали широким защитным действием против микробных патогенов, включая респираторные вирусы9. Эти агенты индуцируют активацию антигенпрезентирующих клеток (АПК), что приводит к высвобождению противовирусных цитокинов, которые опосредуют клиренс вируса. Здесь мы оценили агент, стимулирующий Т-клетки натуральных киллеров (NKT), при респираторных вирусных инфекциях. NKT-клетки представляют собой подмножество лимфоцитов, обладающих характеристиками как естественных клеток-киллеров (NK), так и αβ Т-клеток10,11. Эти клетки образуют ключевой элемент врожденного иммунного ответа и могут играть роль не только при раке12,13,14 и аутоиммунных заболеваниях15, но также в защите от инфекций16,17,18,19. Некоторые NKT-клетки обладают полуинвариантным Т-клеточным рецептором (iTCR) и поэтому называются инвариантными NKT-клетками (iNKT-клетками), которые распознают определенные гликолипиды, связанные с молекулами CD1d на антигенпрезентирующих клетках (например, дендритных клетках или DC)20 и В-клетки21, тем самым запуская каскад цитокинов и хемокинов10,11 (рис. 1а). Был проведен ряд исследований, показавших важность клеток iNKT против вирусных инфекций, таких как ЦМВ, ретровирусная инфекция, RSV и грипп22,23,24,25,26, а также роль клеток NKT в контексте адаптивной антигенной терапии. -вирусный иммунный ответ27,28,29,30. Первым идентифицированным лигандом CD1d был гликолипид, названный α-галактозилцерамидом (α-GalCer)31. С тех пор было описано более дюжины аналогов α-GalCer14,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43, каждый из которых способен стимулировать iNKT-клетки в контексте молекул CD1d, что приводит к проявлению активности против различных инфекций, рака и аутоиммунных заболеваний, прежде всего на мышиной модели. Из специализированной библиотеки синтетических гликолипидов мы обнаружили аналог α-GalCer, 7DW8-5 (рис. 1а), который также стимулирует клетки iNKT в контексте CD1d, но проявляет еще более сильную иммуностимулирующую активность как в отношении iNKT мыши, так и человека. клетки in vitro44. При стимуляции клетки iNKT не только секретируют цитокины Th1, обладающие известным противовирусным действием24,25,45, но также активируют популяции NK-клеток и CD8+ Т-клеток14,46,47. Каждая из этих активированных популяций клеток может выделять несколько цитокинов, включая интерферон-γ (IFN-γ), который обладает известными защитными эффектами против нескольких вирусных инфекций30,48,49.

2 log reduction of virus replication in the lung (Fig. 1b–f), as well as by the marked reduction of viral nucleocapsid protein in the lung tissue (Fig. 1g). The viral load in the nasal turbinates was also reduced by ~50-fold (Fig. 1f), which is more than the blockade seen with monoclonal antibodies in this tissue compartment67. However, post-exposure administration of 7DW8-5 was ineffective (Fig. 1c), suggesting that this glycolipid will not be useful as a therapeutic, perhaps because its immunostimulatory effects need a sufficient head start in order to slow a fast-replicating virus. We also showed that the protection conferred by 7DW8-5 extended to three authentic SARS-CoV-2 variants, including Omicron subvariants BA.1 and BA.5 in wild-type mice (Fig. 2a, b) and the Delta variant in K18 human-ACE2 transgenic mice and hamsters (Fig. 2c & 2d). Moreover, comparable antiviral activity was observed in mice following challenges with RSV (Fig. 2e) or influenza virus (Fig. 2f, g). Overall, these findings demonstrate the breadth of protection of 7DW8-5 versus three families of respiratory viruses (coronaviruses, paramyxoviruses, and orthomyxoviruses), each of which is not only clinically important but also of pandemic potential./p>