Активация ячейки

Молекулярная психиатрия (2023 г.) Цитировать эту статью

711 Доступов

12 Альтметрика

Подробности о метриках

Воспаление и нарушения социального поведения связаны с рядом нервно-психических расстройств. Известно, что хронический стресс, основной фактор риска депрессии и других состояний психического здоровья, усиливает воспалительные реакции и нарушения социального поведения. Нарушения функции митохондрий были обнаружены в условиях хронического стресса, однако механизмы, связывающие митохондриальную дисфункцию с вызванными стрессом нарушениями социального поведения, недостаточно изучены. В этом исследовании мы обнаружили, что хронический сдерживающий стресс (РС) вызывает значительное повышение уровня внеклеточной митохондриальной ДНК (cf-мтДНК) в сыворотке мышей, а системное лечение дезоксирибонуклеазой I (ДНКаза I) ослабляет вызванные RS дефициты социального поведения. Наши результаты выявили потенциальную роль митофагии и митохондриального противовирусного сигнального белка (MAVS) в опосредовании хронических стресс-индуцированных изменений уровней cf-мтДНК и социального поведения. Кроме того, мы показали, что ингибирование Toll-подобного рецептора 9 (TLR9) ослабляет вызванные мтДНК дефициты социального поведения. В совокупности эти результаты показывают, что передача сигналов cf-mtDNA-TLR9 имеет решающее значение в опосредовании дефицита социального поведения, вызванного стрессом.

Стрессовые переживания являются частью повседневной жизни, но хронические стрессовые состояния оказывают негативное влияние на наше здоровье и благополучие. Хронический стресс вовлечен в патофизиологию многих нервно-психических расстройств, особенно тревожных расстройств, расстройств настроения и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) [1, 2]. При этих расстройствах сообщалось о значительных нарушениях социального поведения и снижении социального познания и социальной мотивации [3, 4]. Кроме того, исследования на грызунах показали нарушения социального поведения, такие как снижение социального взаимодействия после хронических стрессовых состояний [5,6,7,8,9,10,11]. Кроме того, вызванные хроническим стрессом изменения в социальном поведении связаны с уменьшением количества молекул, которые играют важную роль в балансе возбуждения/торможения и синаптической функции [12,13,14,15]. Однако механизм, связывающий хронический стресс с нарушениями социального поведения, до конца не изучен. Известно, что системное введение антигенов приводит к ряду изменений поведения и настроения у человека [16,17,18,19,20]. Кроме того, хронические стрессовые состояния связаны с усилением воспалительных реакций как у людей, так и у животных [20,21,22,23,24,25,26,27,28]. Было показано, что у грызунов хронический непредсказуемый стресс [20, 21], хронический подростковый стресс [22] и повторяющиеся социальные поражения [23] вызывают увеличение провоспалительных маркеров в центральной нервной системе (ЦНС) и на периферии. Кроме того, повторное социальное поражение приводило к инфильтрации периферических моноцитов в мозг, что было связано с тревожно-подобным поведением у мышей [26, 29, 30].

Также известно, что стрессовые условия изменяют митохондриальные компоненты, способность митохондрий производить энергию и морфологию митохондрий [31,32,33]. Митохондриальная ДНК (мтДНК) лишена гистонов и эффективных механизмов репарации, поэтому мтДНК может быть более склонна к повреждениям, вызванным стрессом [34,35,36,37]. Соответственно, стрессовые условия способствуют высвобождению мтДНК из митохондрий в цитозоль или внеклеточное пространство [35]. Известно, что циркулирующая бесклеточная мтДНК (cf-мтДНК) активирует передачу сигналов Toll-подобного рецептора 9 (TLR9), что приводит к активации нескольких провоспалительных цитокинов [38]. Было показано, что хронический стресс повышает уровень мтДНК в крови у мышей [37, 39]. В клинических исследованиях повышенные уровни мтДНК в крови были обнаружены у людей, переживших потерю родителей или жестокое обращение в детстве, а также у людей с психопатологией, включая большую депрессию [40]. Более высокий уровень мтДНК в крови также был обнаружен у субъектов с клиническим уровнем депрессивных симптомов [41,42,43,44] и у лиц, пытающихся совершить самоубийство [45]. Поскольку мтДНК связана с воспалением [46,47,48], важно понимать роль мтДНК в хроническом воспалении, вызванном стрессом, и поведенческих эффектах.